Quinolones et Fluoroquinolones

Les quinolones sont des molécules obtenues par synthèse chimique, qui dérivent d'acides carboxyliques hétérocycliques diversement substitues.

Toutes les quinolones actuelles présentent une structure bi cyclique , cycle pyridine avec un azote en position 1, un carboxylate en position 3 et un carbonyle en position4,ce cycle est accolé à un autre cycle aromatique variable :benzène ,pyridine ou pyrimidine .

Les fluoroquinolones ,ainsi appelées car contenant un atome de fluor en position6( dérivent de la quinoléine) plus un cycle azoté le plus souvent pipérazine en position 7.

• Classification :

❖ Première génération :: tropisme rénal important : essentiellement entérobactéries

            -Flumequine  :APURONER®
            -Acide nalidixique : NEGRAMR®
            -Acide pipemidique : PIPRAMR® 400 mg
            -L’acide oxolinique  : Urotrate®
            -L’acide piromidique : Purim®
            -Rosoxacine : Eracine®

❖ Deuxième génération ::= fluoroquinolones de 1ère génération : élargissement vers SAMS, pyo, intra¢R

        •FQ urinaires :
            -Enoxacine  :ENOXORR
            -Norfloxacine  :NOROXINER
            -Lomefloxacine : LOGIFLOXR
        •FQ systémiques:
            -Ofloxacine  :OFLOCETR
            -Pefloxacine  :PEFLACINER
            -Ciprofloxacine  :CIFLOXR

❖ Troisiéme génération :fluoroquinolones de 2ème génération : FQ anti-pneumococciques : élargissement vers streptocoques, anaérobies

            -Levofloxacine : TAVANICR : forme levogyre de l’ofloxacine
            -Moxifloxacine : IZILOXR
            -Sparfloxacine : ZAGAMR
            -Gémifloxacine : FACTIVER

❖ Quartriéme génération :fluoroquinolones de 2ème génération : FQ anti-pneumococciques : élargissement vers streptocoques, anaérobies

            -Trovafloxacine 
            -Gatifloxacine

Mécanisme d’action :

Pour atteindre leur cible, les quinolones doivent traverser la paroi bactérienne et la membrane cytoplasmique des bactéries à Gram positif. Chez les bactéries à Gram négatif, elles doivent aussi traverser la membrane externe, mais cette étape est facilitée par une diffusion passive à travers les porines, en fonction de leur degré d’hydrophobicité et de leur poids moléculaire, et éventuellement par un passage direct à travers la double couche phospholipidique. Les quinolones vont alors bloquer la synthèse d’ADN en inhibant les enzymes cellulaires impliquées dans le maintien de la structure de l’ADN.

Les cibles des quinolones sont les topoisomérases bactériennes de type 2 (ADN gyrase et topoisomérase IV). Ces topoisomérases sont des enzymes ubiquitaires des cellules eucaryotes et procaryotes, nécessaires à la vie cellulaire. Elles sont impliquées dans le compactage de l’ADN et la régulation de la conformation de l’ADN lors de la réplication, de la transcription et de la recombinaison.

les topoisomérases de type 2 agissent sur l’ADN double brin. Ce sont des enzymes composées de paires de 2 sous-unités : GyrA et GyrB pour l’ADN gyrase et ParC et ParE pour la topoisomérase IV organisées en 2 paires identiques responsable respectivement de la liaison de l’ADN (GyrB /ParE) et de l’action catalytique (GyrA/ParC).

Ces enzymes structurellement proches catalysent le passage d’un brin d’ADN à travers un autre dans un processus ATP-dépendant. Cependant chacune a une fonction spécifique.

L’ADN gyrase est caractérisée par sa capacité à surenroulé négativement la double hélice d’ADN. Elle a également une fonction de relâchement de l’ADN afin de permettre la progression de l’ARN polymérase le long de la fourche de réplication.

L’interaction entre les quinolones et l’ADN gyrase :les quinolones se lieraient à l’ADN dans une zone où les 2 brins ont été coupé et séparé par la gyrase la sous unité A est liée à l’ADN par l’intermédiaire de la tyrosine en position 122 ,il se formerait un complexe ternaire irréversible entre l’ADN, la gyrase, et l’antibiotique .le blocage de l’enzyme sur l’ADN empêcherait la progression de l’ADN polymérase bactérienne au cours de la réplication ,d’où l’inhibition de la synthèse d’ADN et donc de la croissance bactérienne .

Les coupures d’ADN double brin par les quinolones constitueraient des lésions non réparable de l’ADN responsable de bactéricidie.

La fixation de quinolones au complexe ADN-ADN gyrase est possible même en l’absence de coupures de l’ADN.

La topoisomérase IV est spécialisée dans le dés enchevêtrement de l’ADN nécessaire à la division cellulaire. Chez certaines bactéries, comme Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), M. leprae, Treponema pallidum, Helicobacter pylori, on ne trouve pas de topoisomérase IV et c’est l’ADN gyrase qui assure la fonction de dés enchevêtrement de l’ADN et qui est donc la seule cible des quinolones.

L’interaction entre les quinolones et la topoisomérase IV stimulerait la coupure de l’ADN et inhiberait la religation , il est probable que les quinilones agissent sur la topoisomérase IV avant la coupure , même si ensuite ce sont elles qui gênent la religation de L’ADN coupé.

• Spectre d’activité :

❖ Les fluoroquinolones (FQ) sont des antibiotiques à large spectre.

❖ Les FQ de deuxième génération (moxifloxacine) ont un spectre d'activité plus large que celles de première génération, couvrant les gremes gram + et les anaérobies.

❖ Gram (-)

- Les germes responsables d'infections digestives (Salmonella, Shigella, Campylobacter, Helicobacter, Yersinia) sont bien sensibles à l'ensemble des FQ

- N. meningitidis, N. gonorrhoeae, H. influenzae sont également bien sensibles à l'ensemble des FQ

- Les germes responsables d'infections respiratoires sont sensibles à certaines FQ

- Pseudomonas aeruginosa est surtout sensible à la ciprofloxacine

- Mycobacterium tuberculosis est variablement sensible, tandis que Mycobacterium avium est résistant

❖ Gram (+)

- Les FQ de 1 génération ne sont guère actives sur les germes Gram (+). A côté de Streptococcus et de Listeria intrinsèquement peu actifs, S. aureus a acquis un niveau de résistance qui empêche l'usage pratique de ces molécules

- Les FQ de deuxième génération (moxifloxacine) présentent une activité intrinsèque beaucoup plus élevée vis-à-vis des germes Gram (+) et sont donc utiles dans la plupart des infections.

❖ Anaérobies

- Les FQ de première génération ne sont pas actives contre les germes anaérobies, contrairement à la moxifloxacine.

❖ Nouvelles molécules : en cours de développement :

❖ Avarofloxacine:

Il est active contre les Gram positif: pneumocoque, MRSA,,Enterocoque Sp et même contre le pseudomonas et E coli

❖ Finafloxacin et Delafloxacin:

Ils sont indiqués dans les infections de la peau et tissu mou , infection vaginal et urinaire

Le finafloxacin est active contre les L. pneumophila.

Le delafloxacin inhibe le biofilm de SA.

❖ Zabofloxacin :

Il existe sous deux formes : Zabofloxacin hydrochloride et Zabofloxacin aspartate

Il est active contre les Gram positif et négatif mêmes qui résistent aux fluorquinolone usuels.