Fosfomycine | Structure | Mécanisme d’action | Spectre d’activité

La fosfomycine (acide L-cis-1,2-époxypropylphosphonique) a été découverte en 1969. Il s’agit d’un antibiotique produit par Streptomyces fradiae et de nos jours produit par synthèse totale.

Elle existe actuellement en Europe sous deux formes galéniques :

  • La voie injectable sous forme de sel disodique (Fosfocine®) ( en flacons de 1 et 4 g), réservée au traitement des infections systémiques
  • La voie orale sous forme de sel de trométamol ( Monuril ) (sachets de 3 g de fosfomycine) réservée au traitement en dose unique des infections urinaires non compliquées.

- La fosfomycine demeure toujours l’unique représentant de sa propre famille.

Mécanisme d’action

Elle agit par inhibition de l’enzyme MurA (UDP-N-acétylglucosamine énolpyruvyl transférase), responsable de la première étape de la synthèse du peptidoglycane en catalysant la liaison du phospho-énolpyruvate [PEP] au groupement 3’-hydroxyl de l’UDP-N-acétylglucosamine formant l’UDP-N-acétylglucosamine-3-O-énolpyruvate, précurseur du peptidoglycane.

La fosfomycine inhibe l’enzyme MurA par analogie structurelle avec son substrat le PEP, par une fixation covalente au niveau du résidu cystéine en position 115 (Cys115) du site actif de MurA. Cette inhibition est dose-dépendante.

La fosfomycine entre dans la bactérie par transport actif via des transporteurs de sucres situés dans la membrane cytoplasmique. En raison de son mode d’action unique, il n’existe pas de résistance croisée entre la fosfomycine et les autres antibiotiques.


Pharmacocinétique

❍ Fosfomycine di sodique intraveineuse

Possède une grande diffusibilité tissulaire grâce à sa petite taille, sa solubilité, son faible degré d’ionisation et de fixation protéique.Demi-vie = 2h avec élimination par voie urinaire sous forme active

❍ Sel de fosfomycine trométamol

Absorption orale importante=70 % . Demi-vie = 3-5h avec élimination par voie urinaire sous forme active

Indications des Fosfomycines

❍ La fosfomycine intraveineuse: (Fosfocine®)

Toujours en association indiquée dans le traitement des infections staphylococciques nosocomiales: méningées, ventriculaires ou ostéo-articulaires avec la CTX dans les méningites postneurochirurgicales avec les fluoroquinolones dans les infections ostéo-articulaires.Avec une céphalosporine, un pénème ou un aminoside, dans les infections sévères à entérobactéries (Serratia) ou à P.aeruginosa

Utilisée en 2ème intention dans le traitement de la méningite aiguë à S.pneumoniae de sensibilité diminuée à la pénicilline et des infections à entérocoques vanco-R .

❍ Forme orale: (Monuril®)

Seule indication Traitement mn de la cystite aiguë non compliquée de la femme jeune

Spectre d’activité

Du fait de son mécanisme d’action, la fosfomycinea un large spectre d’action à la fois sur les bactéries à gram positif mais aussi sur les bacilles à gram négatif.

- Parmi les bactéries à gram négatif, la fosfomycine est active sur la grande majorité des entérobactéries (sauf Morganella morganii), Nesseiria meningitidis, N. gonorrhoeae, Pasteurella spp et Pseudomonas aeruginosa.

- Les autres BGN non fermentaires (dont Acinetobacter spp. et Stenotrophomonas maltophilia ), ainsi que les bactéries anaérobies sont naturellement résistants.

- Parmi les bactéries à gram positifs, la fosfomycine est active sur Staphylococcus aureus et Staphylococcus epidermidis (indépendamment de leur résistance à la méticilline), le pneumocoque et les entérocoques (Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium), quel que soit leur phénotype de résistance à la vancomycine. Son activité est inconstante vis-à-vis des streptocoques.

🔸 Résistances naturelles

Quelques bactéries à gram positif dont Listeria monocytogenes et Corynebacterium spp. Sont naturellement résistantes à la fosfomycine, de même que Staphylococcus capitis et Staphylococcus saprophyticus.