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Quel type d'antibiotique est la Polymyxine ?
Les polymyxines sont des antibiotiques naturellement produits par différentes espèces de Paenibacillus (Bacillus) polymyxa. Cinq classes chimiques (A, B, C, D et E) sont décrites, mais seuls deux composés sont utilisés en thérapeutique :
- la polymyxine B
- la polymyxine E ou colistine
Structure des Polymyxines
Les molécules appartenant à la famille des polymyxines sont volumineuses, possédant une masse moléculaire d'environ 1200 Da. Ce sont des polypeptides cationiques constitués d'un cycle de 7 acides aminés et d'une chaîne latérale tripeptidique sur laquelle est lié de façon covalente un acide gras.
Cette structure chimique commune leur confère à la fois leur propriété hydrophile (grâce aux groupements amines libres des acides L-2,4- iaminobutyriques) et leur propriété lipophile (grâce à leur acide gras et aux acides aminés en position 6 et 7 du cycle heptapeptidique).
La polymyxine B diffère de la polymyxine E par un seul acide aminé en position 6, où la D-phénylalanine de la polymyxine B est remplacée par une D-leucine chez la colistine . Leur activité antibactérienne in vitro est comparable mais elles sont administrées sous deux formes différentes par voie parentérale. Alors que la polymyxine B est administrée directement sous forme active, la colistine est administrée sous forme de prodrogue (colistiméthate sodique) et nécessite donc d'être transformée in vivo en métabolite actif.
Formes pharmaceutiques et posologie
Il existe deux formes pharmaceutiques commercialisées pour la colistine :
➣ le sulfate de colistine utilisable par voie orale (COLIMYCINETM, 1 500 000 UI, comprimé, Sanofi) et pour usage topique ;
➣ le colistiméthate sodique (COLIMYCINETM, 1 000 000 UI, poudre pour solution injectable, Sanofi).
Le sulfate de colistine et le colistiméthate sodique ne sont quasiment pas absorbés au niveau du tractus gastro-intestinal. C'est pourquoi le colistiméthate sodique est utilisé par voie parentérale pour le traitement des infections profondes. De même, après injection intraveineuse (IV) la distribution de la colistine dans le liquide céphalorachidien est relativement faible, impliquant l'usage de cette antibiotique par voie IV et par voie intraventriculaire pour le traitement des infections du système nerveux central.
Mécanisme d'action des polymyxines
La cible des polymyxines est le lipopolysaccharide (LPS) bactérien, composant de la membrane externe des bacillesà Gram négatif .
Le (ou les) mécanisme(s) d'action des polymyxines ne sont pas totalement élucidés. Cependant, d'après les données de la littérature les polymyxines pourraient agir selon trois modes distincts et concomitants aboutissant à la mort de la bactérie :
➀ lyse des membranes bactériennes (voie principale) ;
➁ contact vésicule-vésicule ;
➂ formation de radicaux libres.
De plus, une activité anti-toxinique a été rapportée.
➀ Lyse des membranes bactérienne
Le LPS est composé de trois domaines :
➀ le lipide A situé dans la membrane externe de la bactérie .
➁ une partie centrale (central core) oligosaccharidique .
➂ une chaîne polysaccharidique formant l'antigène O.
Le lipide A joue un rôle majeur dans le mode d'action des polymyxines. En effet, les chaînes d'acides gras du lipide A permettent l'ancrage des polymyxines dans la membrane externe de la bactérie. De plus, grâce à sa charge négative le lipide A interagit avec des cations divalents (Ca2+ et Mg2+) présents à la surface de la membrane externe . Ses cations divalents forment alors des ponts entre les molécules de LPS permettant ainsi la stabilisation globale de la membrane externe .
L'affinité du LPS pour les polymyxines étant supérieure à celle du LPS pour les cations divalents (Ca2+ et Mg2+), une interaction électrostatique a lieu dans un premier temps entre le LPS, chargé négativement, et le polypeptide antimicrobien, chargé positivement . Les polymyxines sont donc capables de déplacer les cations de leur site de liaison déstabilisant la structure de la membrane externe. Après cette étape initiale d'interaction électrostatique, les polymyxines s'insèrent dans la membrane externe à proximité du lipide A via leur chaîne d'acides gras N-terminale .
Les brèches ainsi formées permettent le passage de molécules hydrophobes, de petites protéines et facilitent également l'insertion d'autres molécules de polymyxines. Éventuellement, il en résulte la formation de zones membranaires très déstabilisées au travers desquelles quelques molécules de polymyxines peuvent traverser la membrane externe . Les polymyxines sont alors capables de lyser la membrane cytoplasmique de la bactérie, induisant lyse bactérienne responsable de l'effet bactéricide de ses molécules antibiotiques.
➁ Contact vésicule-vésicule
La membrane externe est composée d'un feuillet interne uniquement phospholipidique et d'un feuillet externe contenant essentiellement le LPS, des protéines et des lipoprotéines. Après avoir franchi la membrane externe, les polymyxines se retrouvent dans l'espace inter-membranaire où elles sont capables de se lier aux phospholipides anioniques composant à la fois le feuillet interne de la membrane externe et le feuillet externe de la membrane interne (ou membrane cytoplasmique) de la bactérie. L'échange de lipides entre les deux membranes (externe et interne) induit une perte de spécificité dans la composition des membranes. Ceci aboutirait à un déséquilibre osmotique responsable de la lyse de la bactérie
➂ Formation de radicaux libres
Il a été récemment démontré que les polymyxines pouvaient induire la mort de la bactérie via l'accumulation de radicaux hydroxyles (OH). En effet, les polymyxines sont capables d'induire un stress oxydatif entraînant la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) tels que des ions superoxydes (O2), du peroxyde d'hydrogène (H2O2) et des radicaux hydroxyles (OH) . Les ions O2 seraient produits lors de la traversée de la membrane externe et interne par la molécule de polymyxine, avant d'être transformés en H2O2 par la superoxyde dismutase (SOD) de la bactérie. Le H2O2 oxyde alors les ions ferreux (Fe2+) en ions ferriques (Fe3+) selon la réaction de Fenton, induisant la formation de radicaux OH. Des taux élevés de OH sont alors responsables de dommages au niveau de l'ADN (cassure), des protéines (oxydation) et de lipides (oxydation), aboutissant à la mort de la bactérie.
Activité anti-toxinique
En plus de leur activité bactéricide directe, les polymyxines ont également une activité anti-endotoxinique . En effet, en se fixant au LPS, les polymyxines neutralisent également le lipide A, composé toxique permettant l'ancrage du LPS dans la membrane externe.
