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◉ Qu'est-ce que l'anémie de Fanconi ?
L'anémie de Fanconi (AF), ou maladie de Fanconi, est une maladie héréditaire causée par des défauts dans la capacité des cellules à réparer l'ADN endommagé, secondaire à des mutations inactivantes dans l'un des 23 gènes de la voie de réparation de l'ADN. .
Il s'agit d'une maladie multisystémique qui affecte plusieurs organes et dont les manifestations cliniques sont très variables, notamment une insuffisance médullaire, des anomalies congénitales et une prédisposition aux tumeurs malignes telles que la leucémie et le carcinome épidermoïde.
◉ Fréquence
Décrit pour la première fois en 1927 par le pédiatre suisse Guido Fanconi, cette maladie rare a une incidence de 1 naissance sur 100 000 à 350 000. Cependant, la fréquence est augmentée dans certaines populations ethniques comme les juifs ashkénazes et les Afrikaners en Afrique du Sud.
L'âge médian de survie n'était que de 14 ans dans les années 1980, mais s'est amélioré à 30-40 ans grâce à la prise en charge moderne de l'insuffisance médullaire et au dépistage des tumeurs malignes.
◉ Causes
L'anémie de Fanconi suit un mode de transmission autosomique récessif. Cela signifie que les deux parents doivent être porteurs d'une mutation du même gène FANC et transmettre cette mutation à l'enfant affecté. Lorsque l'enfant hérite de deux copies mutées du gène, une de chaque parent, il développe la maladie de Fanconi.
À ce jour, des mutations dans 23 gènes FANC différents (FANC-A, -B, -C, -D1, -D2, -E, -F, -G, -I, -J, -L, -M, -N, -O, -P, -Q, -R, -S, -T, -U, -V, -W, Y) ont été identifiés et peuvent conduire à une anémie de Fanconi.
Lorsque cette voie est défectueuse, la réparation de l'ADN est compromise, entraînant des cassures chromosomiques, la mort cellulaire et des caractéristiques cliniques de l'anémie de Fanconi.
Note: un petit nombre de cas peuvent résulter d'une mutation négative dominante d'un gène FANC sur un allèle.
◉ Symptômes et signes
La présentation clinique de la maladie de Fanconi est extrêmement variable, allant de graves anomalies congénitales et d'une insuffisance médullaire précoce à des anomalies physiques subtiles et à l'apparition de manifestations hématologiques ultérieures dans la vie.
De nombreux systèmes organiques différents peuvent être affectés:
1- Les anomalies hématologiques sont une caractéristique de l'anémie de Fanconi et se manifestent par une pancytopénie (l'anémie apparaît généralement en premier, suivie d'une neutropénie et d'une thrombocytopénie) résultant d'une insuffisance médullaire progressive (anémie aplasique ).
2- Les anomalies physiques caractéristiques incluent:
- Petite taille.
- Anomalies de pigmentation cutanée telles que des taches café au lait.
- Anomalies du pouce et du bras telles que pouces hypoplasiques ou absents et défauts radiaux.
- Petite taille de tête (microcéphalie).
- Anormalités structurelles rénales.
- Retard de développement.
- Microphtalmie (petits yeux).
- Déficits auditifs.
- Autres malformations du squelette
3- Les anomalies endocriniennes sont courantes, notamment:
- Hypogonadisme
- Retard de puberté
- Taille petite .
- Anormalités du métabolisme du glucose/insuline
4- Manifestations gastro-intestinales, telles que:
- Atrésie de l'œsophage
- Sténose du pylore
- Des anomalies anales peuvent être observées
5- Un dysfonctionnement hépatique et une élévation des enzymes hépatiques peuvent survenir.
6- Des tumeurs malignes se développent chez une partie importante des patients atteints d'anémie de Fanconi, y compris des cancers hématologiques comme la leucémie myéloïde aiguë et des tumeurs solides telles que les carcinomes épidermoïdes de la tête/du cou, du système gynécologique et anogénital.
◉ Diagnostic
L'âge moyen du diagnostic est de 7 ans. Les cas plus légers ou atypiques peuvent échapper à un diagnostic précoce et n'être révélés que plus tard en cas d'insuffisance médullaire, de tumeurs malignes ou de problèmes d'infertilité.
Lorsque la maladie de Fanconi est suspecté sur la base de la présentation clinique, le diagnostic est confirmé par la mise en évidence d'une augmentation des cassures chromosomiques et/ou de variantes pathogènes dans un gène FANC
◉ Examen physique et historique
Le diagnostic commence par un examen physique complet, recherchant attentivement les signes caractéristiques tels qu'une petite taille, des défauts des rayons radiaux des bras, des taches café au lait ou une microcéphalie.
Les antécédents médicaux porteront sur les cytopénies, les problèmes de développement, le développement pubertaire et les antécédents familiaux d'anémie de Fanconi ou de cancers associés. L'origine ethnique peut fournir des indices, car certaines populations ont une incidence plus élevée d'AF.
◉ Numération Formule Sanguine
Une formule sanguine complète est effectuée pour rechercher des cytopénies. Un faible nombre de globules rouges, de globules blancs et/ou de plaquettes suggère une insuffisance médullaire. Cependant, la formule sanguine peut parfois être normale au début de la maladie.
◉ Test de cassure chromosomique
Ce test analyse les chromosomes des cellules du sang périphérique pour vérifier les cassures spontanées ou induites par des mutagènes. Les cellules de l'anémie de Fanconi présentent une casse accrue par rapport aux cellules normales.
Le test de diagnostic implique la culture de cellules sanguines avec et sans exposition à un agent de réticulation de l'ADN tel que le diépoxybutane (DEB) ou la mitomycine C. Dans maladie de Fanconi, une cassure excessive est observée après exposition au mutagène.
◉ Analyse des mutations
Le séquençage des gènes FANC peut identifier les mutations à l'origine de la maladie. Des panels de mutations ciblées pour les mutations FANC courantes sont disponibles, ainsi que des panels de séquençage de nouvelle génération plus larges qui couvrent les 23 gènes FANC. Les tests prénatals sont également possibles si les mutations pathogènes de la famille sont connues.
◉ Autres tests
L'analyse du cycle cellulaire peut montrer une accumulation excessive de cellules dans la phase G2. La recherche de biomarqueurs des défauts de réponse aux dommages de l'ADN peut étayer un diagnostic maladie de Fanconi. La culture de fibroblastes cutanés peut également être utilisée pour évaluer la cassure chromosomique.
Note: Un diagnostic précoce peut éviter des complications graves.
◉ Traitement et prise en charge
Bien qu'il n'existe aucun remède contre la maladie de Fanconi, les objectifs du traitement sont de surveiller la numération globulaire, de transfuser des cytopénies, de retarder l'insuffisance médullaire, de prévenir les tumeurs malignes et, par ailleurs, de maximiser la qualité de vie.
1- Soins de soutien
Une fois le diagnostic posé, les patients doivent surveiller fréquemment leur numération globulaire pour détecter les cytopénies. Les transfusions de globules rouges et de plaquettes peuvent traiter l’anémie et les épisodes hémorragiques. Les produits sanguins doivent être irradiés et déleucocytés pour éviter les réactions transfusionnelles. La thérapie par chélation du fer est utilisée pour éliminer l'excès de fer des transfusions. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) peut contribuer à augmenter le nombre de neutrophiles.
2- Androgènes
Les stéroïdes androgènes comme l'oxandrolone et le danazol peuvent stimuler l'érythropoïèse chez certains patients. Cependant, une utilisation à long terme comporte des risques, notamment une toxicité hépatique et une masculinisation.
3- Transplantation de cellules hématopoïétiques
Le seul remède définitif aux manifestations hématologiques de l'anémie de Fanconi est la greffe allogénique de cellules souches, idéalement provenant d'un donneur frère ou sœur compatible avec les antigènes leucocytaires humains (HLA). La greffe vise à régénérer la moelle osseuse avant le développement de cytopénies ou de tumeurs malignes graves. Les résultats se sont améliorés grâce à une meilleure correspondance HLA, à des régimes de conditionnement moins toxiques et à des soins de soutien améliorés.
4- Thérapie génique
L'introduction de gènes FANC fonctionnels dans les cellules souches hématopoïétiques de patients via des vecteurs viraux est une approche expérimentale prometteuse qui fait actuellement l'objet d'essais cliniques. Cela pourrait potentiellement guérir les déficits hématologiques sans les risques d'une greffe allogénique.
5- Dépistage du cancer
En raison du risque élevé de tumeurs malignes, un dépistage annuel commençant au début de l'adolescence est recommandé. Cela comprend des examens physiques complets, des numérations globulaires, des tests sanguins de marqueurs tumoraux et des études d'imagerie adaptées aux cancers les plus courants. La détection précoce de cancers comme le carcinome épidermoïde améliore les résultats.
6- Autres soins de soutien
La gestion se concentre également sur des soins multidisciplinaires de soutien tels que la chirurgie pour les anomalies anatomiques, l'hormone de croissance pour la petite taille, le remplacement hormonal pour l'hypogonadisme et le soutien social/éducatif. Il est conseillé d'éviter l'alcool, le tabac et les toxines environnementales.
◉ Conclusion
L'anémie de Fanconi est un syndrome héréditaire complexe entraînant une insuffisance médullaire, des anomalies congénitales et une prédisposition au cancer. Elle est causée par une réparation défectueuse de l'ADN due à des variantes pathogènes des gènes FANC.
Le diagnostic implique une formule sanguine, des tests de cassure chromosomique et des tests génétiques. Le traitement vise les soins de soutien, le soutien transfusionnel, l'HCT allogénique, la surveillance du cancer et les thérapies géniques émergentes.
Grâce à l'amélioration des traitements, la survie a considérablement augmenté. Cependant, l'anémie de Fanconi reste une maladie grave qui dure toute la vie et qui nécessite une prise en charge médicale et un soutien social complets. La poursuite des recherches visant à mieux comprendre la biologie de l'anémie de Fanconi et à traduire les progrès génétiques en thérapies ciblées est essentielle pour continuer à améliorer le pronostic de cette maladie complexe.
